Santa Ana, comienza siendo una estancia ganadera de estado, fundada por Santiago Artigas, por mandato del por entonces Gobernador de la Provincia de Entre Ríos, Don Justo José de Urquiza, en el año 1848.
Don Cupertino Otaño, quien compra las tierras y las fracciona diseñando el casco urbano, de 55 manzanas atravesadas en su corazón por las vías del ferrocarril General Urquiza. Cuya estación se construye con aportes de los vecinos en el año 1889.
El pueblo llevo el nombre de "Pueblo Otaño". Con una plaza céntrica frente a la capilla, y a su alrededor diagrama la zona de quintas chacras de hasta 25 Has, denominada Colonia Santa Ana.
En 1901 se bendice y entroniza a su patrona Santa Ana, tomando así el nombre definitivo el poblado.
Para 1979 el Gobierno nacional emprende un ambicioso proyecto, "La Creación de la represa Salto Grande", sobre el Río Uruguay. El resultado, una importante modificación en nuestra localidad, Dejando profundas e imborrables huellas bajo el agua.
Dicha construcción dio origen a la formación del lago artificial "Salto Grande", y propino un rotundo cambio en la jurisdicción de Santa Ana, puesto que miles de hectáreas quedaron bajo el agua. Y con ello la imperiosa necesidad de comenzar a construir mayores alternativas de producción, basadas esencialmente en la citricultura.
